SINAPSIS
INMUNOLÓGICA
Conociendo la respuesta inmune
Los
estudios del grupo del doctor Alexis Kalergis apuntan
a conocer los mecanismos moleculares por los cuales
las células dendríticas gatillan la
activación del linfocito T. La interacción
entre estos dos tipos celulares es conocida como sinapsis
inmunológica y es fundamental para el inicio
de la respuesta inmune. Estos conocimientos serán
aplicados a la optimización de la inmunidad
contra agentes infecciosos bacterianos y contra tumores
malignos, así como la prevención de
la autoinmunidad.
A
pesar de los tremendos esfuerzos en investigación
que se hacen en todo el mundo para diseñar
tratamientos contra los agentes infecciosos y el cáncer,
estas enfermedades siguen cobrando numerosas víctimas
cada año. Por esto es que grupos científicos
en diversas partes del mundo invierten grandes esfuerzos
en la búsqueda de terapias anti-patógenos
y anti-tumorales basadas en la modulación del
sistema inmune. El objetivo último es potenciar
los mecanismos de defensa inmunológicos del
paciente que se encargan de combatir y destruir específicamente
ya sea las infecciones o las células tumorales.
El grupo encabezado por doctor Alexis Kalergis, del
Departamento de Genética Molecular y Microbiología
de la Facultad de Ciencias Biológicas de la
Pontificia Universidad Católica de Chile (PUC),
ha dedicado su estudio a las interacciones moleculares
encargadas de controlar la sinapsis entre las células
dendríticas y los linfocitos T, la que es fundamental
para la protección inmune contra patógenos
y tumores.
Las
células dendríticas (un tipo de célula
fagocítica) dan la señal de alarma y
activan las defensas del organismo ante la aparición
de elementos extraños, sean virus, bacterias
o células tumorales. Luego de capturar antígenos
y migrar a los ganglios linfáticos, las células
dendríticas activan linfocitos T específicos
que se encargan de destruir al agente infeccioso o
al tumor,
La
interacción entre estas dos células
es conocida como “sinapsis inmunológica”,
y en ella ha enfocado su investigación. “El
trabajo de nuestro grupo apunta a caracterizar el
funcionamiento de las moléculas que son parte
de la sinapsis, pues entendiendo cómo ésta
se genera y es regulada podríamos perfeccionar
la respuesta inmune tanto contra patógenos
como tumores, así como interferir con el desarrollo
de autoinmunidad”, explica.
Kalergis,
estudió bioquímica en la PUC, obtuvo
su doctorado en Ciencias con mención en Microbiología
e Inmunología en el Albert Einstein College
of Medicine, para luego hacer un post-doctorado en
la Universidad de Rockefeller. El interés de
su grupo es eventualmente aplicar el conocimiento
generado en su investigación en humanos, a
fin de mejorar la inmunoterapia. “Nuestro objetivo
es entender los dispositivos moleculares que regulan
la activación de los linfocitos T por parte
de las células dendríticas, esta información
podría ser útil para potenciar la inmunidad
contra agentes infecciosos bacterianos y tumores malignos.
Asimismo nos interesa identificar los mecanismos que
desarrollan los patógenos y células
tumorales para inhibir la formación de la sinapsis
inmunológica y evadir así al sistema
inmune. Esta información nos ayudará
a generar estrategias novedosas para activar en forma
altamente específica y eficiente al sistema
inmune“.
En
total hay cerca de 1.900 FT en A. thaliana, pero en
el contexto de la genómica funcional el interés
recae en algo de 60 familias de FT que tienen funciones
reconocidas. La herramienta primaria que utilizan
en Mendel para comprender sus funciones consiste en
sobre-expresarlas (OEx) todas y luego realizar mutaciones
knock out (KO) –detención de la expresión-
de algunos de ellos. "Hay muchos ensayos, dice
Somerville, que se pueden hacer; por ejemplo medimos
los efectos de cada uno en la composición de
los lípidos en las semillas aceiteras y la
composición de lípidos en las hojas,
la composición de azúcar y la composición
de esteroides, etc. Por supuesto medimos los efectos
en el desarrollo de las plantas y probamos la resistencia
a las enfermedades".
El
sistema inmune funciona en base a señales activadoras
e inhibidoras, cuyo equilibrio determina la potencia
y duración de la respuesta inmune. Para evaluar
la función de estas señales en la sinapsis
inmunológica, el grupo de Kalergis trabaja
con ratones knock out (a los que mediante ingeniería
genética se les ha inactivado un gen). Estos
ratones tienen deficiencias específicas, ya
sea en receptores activadores o inhibidores. “Tratamos
de regular o modular la respuesta inmune a través
de estos receptores activadores/inhibidores. Por ejemplo,
ratones KO para el receptor activador tienen una respuesta
inmune atenuada y están protegidos contra la
autoinmunidad. Por el contrario, los ratones KO del
receptor inhibidor sólo tienen receptores activadores,
lo que potencia la respuesta inmune y los hace más
susceptibles a la autoinmunidad. De esta manera, al
introducir antígenos en células dendríticas
a través de un receptor activador, se potencia
la respuesta inmune contra ese antígeno. Esto
es útil para vacunar contra patógenos
y tumores. Por otro lado, al hacerlo a través
de un receptor inhibidor se genera tolerancia, lo
que es útil para tratar autoinmunidad. Estas
observaciones hechas en el ratón KO, podrían
en el futuro ser importantes para el desarrollo de
terapias en humanos. En este caso la estrategia sería
bloquear in vivo en el paciente los receptores activadores
y promover una disminución de respuesta inmune
(para tratar autoinmunidad) o bloquear receptores
inhibidores y promover la respuesta (para potenciar
la vacuna)”. Lo interesante de este estudio
es que puede conducir al desarrollo de nuevos medicamentos
destinados a modular específicamente la respuesta
inmune.
Mecanismos
autoinmunes
“La
otra área de trabajo del laboratorio corresponde
a la autoinmunidad, para ello nos estamos enfocando
en modelos animales de esclerosis múltiple
y lupus. En estos dos sistemas tratamos de dilucidar
los componentes de la sinapsis inmunológica
que puedan ser responsables de la autoinmunidad”,
cuenta Kalergis.
La
importancia de estudiar las enfermedades autoinmunes
radica en que a medida que las expectativas de vida
han aumentado, también lo han hecho este tipo
de enfermedades. La respuesta autoinmune se piensa
como un evento de expansión gradual de células
inmunes autoreactivas que en etapas avanzadas conduce
a la destrucción de tejidos propios del huésped.
“Estas
tres áreas, la respuesta inmune contra tumores
y bacterias, así como la autoinmunidad, tienen
en común la participación de la sinapsis
inmunológica como evento gatillante –explica
el investigador. Estas líneas son complementarias,
ya que luego de cada infección viral o bacteriana
existe un componente de activación de linfocitos
autoreactivos. Debido a esto, si se tiene predisposición
a la autoinmunidad, se corre el riesgo de desarrollar
lentamente este tipo de enfermedad. Se piensa que
una de las causas es un fenómeno llamado “mimetismo
molecular”, que corresponde a la similitud estructural
entre componentes del patógeno y del huésped.
De esta manera, el reconocimiento de estos componentes
del patógeno puede también gatillar
la activación de linfocitos T que reconocen
componentes propios. Sin embargo, aunque el sistema
inmune de la mayoría de las personas cuenta
con mecanismos que apagan esos linfocitos autoreactivos,
aquellas con tendencia a desarrollar autoinmunidad
tienen alteraciones en los genes que regulan esos
mecanismos y los linfocitos autoreactivos empiezan
a expandirse y multiplicarse. Las claves que mantienen
el equilibrio entre inmunidad y autoinmunidad podrían
estar en la sinapsis inmunológica”.
Estos
trabajos están siendo desarrollados en colaboración
con diferentes laboratorios, por ejemplo sus estudios
en autoinmunidad se están llevando a cabo en
conjunto con un equipo de la Universidad Rockefeller
y la parte de tumores, con un grupo del Albert Einstein
College of Medicine, en Nueva York. En lo que se refiere
a inmunidad contra patógenos bacterianos, cuenta
con la ayuda del doctor Guido Mora, del mismo Departamento
de Genética Molecular y Microbiología
de la Facultad. También mantiene una larga
historia de colaboración con el doctor Alfredo
de Ioannes, de Biosonda S. A., y recientemente con
los doctores María Rosa Bono, Mario Rosemblatt
y Alberto Fierro, de la Facultad de Ciencias de la
Universidad de Chile, Fundación Ciencia para
la vida y Clínica las Condes, respectivamente.
El
investigador señala estar muy entusiasmado
con el desafío de hacer investigación
en Chile, y confía que estas líneas
tienen futuro, ya que se sostienen en una cantidad
importante de publicaciones sólidas, y cuentan
con el apoyo de grupos en el extranjero. Este apoyo
se ha traducido en el envío de animales y reactivos
que son clave para estas investigaciones. Además,
con un grupo de Los Alamos en el National Laboratory,
surgió una estrecha relación luego de
la publicación de uno de sus papers sobre el
funcionamiento de los linfocitos T. Ellos desarrollaron
modelos matemáticos de predicción de
la función de los linfocitos, que fueron publicados
posteriormente en Nature Inmunology. “En esa
publicación asociamos el conocimiento empírico
con el modelaje matemático computacional, y
tenemos nuevas colaboraciones en desarrollo”.
Para
él ha sido una buena experiencia el llegar
a la Facultad de Ciencias Biológicas de la
PUC, donde recibió apoyo para la importación
de sus equipos desde las universidades donde él
trabajaba en Estados Unidos, equivalente aproximadamente
a una donación de 100 millones de pesos, lo
cual le ha permitido armar el laboratorio. Este equipamiento,
complementado con un proyecto de la DIPUC y un Fondecyt,
además de la ayuda de parte del DGMM, le han
permitido comenzar con sus investigaciones en Chile.
Recientemente ha sido invitado a formar parte, como
investigador asociado, del centro FONDAP de Regulación
Celular y Patología de la Facultad de Ciencias
Biológicas. Cuenta además con el apoyo
de la fundación Helen Hay Whitney de Nueva
York.
“Este
tipo de investigación es cara, porque sólo
la mantención de los ratones KO es muy costosa.
Dada la importancia de estos animales, tratamos de
mantenerlos en condiciones óptimas de bioseguridad.
De esta manera, con el apoyo de la Facultad y de la
doctora Gabriela Méndez, veterinaria responsable
del vivero, hemos implementado una pieza especial
con las condiciones necesarias para mantener a los
animales libres de patógenos. Ha sido gracias
a recibir este tipo de apoyo que hemos podido partir
la investigación”.
Su
formación como microbiólogo e inmunólogo,
le ha permitido abordar el objeto de su línea
de investigación desde una perspectiva más
amplia, “tiene ventajas porque para desarrollar
una vacuna eficaz es necesario trabajar en la interfase
entre estas dos áreas, se requiere saber qué
es lo que necesita el sistema inmune para activarse,
y entender, a través de la microbiología,
cómo el patógeno evade al sistema inmune.
Siempre es ventajoso trabajar combinando disciplinas,
por lo que junto con colaborar con muy buenos inmunólogos
básicos, estamos creando lazos con microbiólogos
y biólogos celulares dentro de la Facultad
para trabajar en forma sinérgica hacia nuevos
flancos productivos de investigación”.
CENTRO
DE GENOMICA Y BIOINFORMATICA
Alexis Kalergis se incorporó a la Facultad
el año 2002. En una primera etapa estuvo trabajando
en la preparación de proyectos, la generación
de reactivos y en la formación de su laboratorio.
Hoy está trabajando en un Fondecyt, y en su
laboratorio cuenta con estudiantes de doctorado (inmunólogos
y microbiólogos) y de pregrado, tanto de la
PUC como de varias otras universidades nacionales,
como también personal de apoyo técnico.
En
este momento tiene aprobado el proyecto Fondecyt “Estudio
de las interacciones moleculares necesarias para la
sinapsis inmunológica entre la célula
dendrítica y el linfocito T: implicaciones
en la inmunidad anti-bacteriana”, que tiene
una duración de cuatro años. Recibió
un proyecto de inicio de la DIPUC, y cuenta además
con el apoyo de la fundación Helen Hay Whitney
de Nueva York y del Centro Fondap de Regulación
Celular y Patología de la FCB.
FUENTE
Año 2003
BIOPLANET
